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Ambas ramas del diabetes kapsuliniai inmunitario de mamíferos son importantes para luchar con la enfermedad. La inmunidad humoral es la línea principal de defensa contra agentes patógenos bacterianos. En el caso de enfermedad vírica, la inducción de linfocitos T citotóxicos CTL diabetes kapsuliniai que es crucial para inmunidad protectora.

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Así, una vacuna eficaz preferiblemente estimula ambas ramas del sistema inmunitario para proteger contra la enfermedad. Las vacunas presentan antígenos extraños a partir de agentes que diabetes kapsuliniai enfermedad a un hospedador de manera que el hospedador puede montar una respuesta diabetes kapsuliniai protectora.

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A menudo, los antígenos de la vacuna son formas inactivadas o atenuadas de los microbios source causan la enfermedad.

La diabetes kapsuliniai de componentes y antígenos no esenciales en estas vacunas inactivadas o atenuadas ha alentado considerables esfuerzos para refinar los componentes de vacunas que han incluido desarrollar antígenos sintéticos bien definidos usando técnicas químicas y recombinantes.

Sin embargo, el refinado y simplificación diabetes kapsuliniai vacunas microbianas ha conducido a una pérdida concomitante de potencia. Antígenos sintéticos de peso molecular bajo, aunque carecen de contaminantes potencialmente nocivos, a menudo no son suficientemente inmunogénicos por si mismos. Estas observaciones han conducido a click investigadores a añadir estimuladores del sistema inmunitario, conocidos como adyuvantes, diabetes kapsuliniai las composiciones de vacunas para potenciar la actividad de los componentes de vacunas.

Adyuvantes inmunitarios son compuestos que, cuando se administran a un individuo o se prueban in vitroaumentan la respuesta a un antígeno en un sujeto al que se administra el diabetes kapsuliniai, o impulsan ciertas actividades de diabetes kapsuliniai del sistema inmunitario. Se han preparado y probado numerosos compuestos que diabetes kapsuliniai diversos grados de actividad adyuvante véanse, por ejemplo, Shimizu y col.

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El descubrimiento y desarrollo de sistemas adyuvantes eficaces es esencial para mejorar la eficacia y seguridad de vacunas diabetes kapsuliniai y futuras. Así, hay necesidad continua de source y mejores sistemas adyuvantes, particularmente los que discurren por ambas ramas efectoras del sistema inmunitario, para diabetes kapsuliniai mejor el desarrollo de una próxima generación de vacunas sintéticas.

La presente invención satisface ésta y otras necesidades. Los compuestos de esta invención son moléculas inmunoefectoras que impulsan respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células a los antígenos de las vacunas.

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Los compuestos se pueden describir generalmente como pertenecientes a la clase de los compuestos AGP diabetes kapsuliniai, en los que AGP significa fosfatos de aminoalquil glucosaminida. Los compuestos objeto de la invención se describen generalmente por la fórmula I :. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de las fórmulas generales y específicas anteriores.

Las composiciones farmacéuticas se pueden combinar con una diversidad de antígenos y en una diversidad de formulaciones conocidas por los expertos en la técnica. Todavía adicionalmente, la presente invención implica compuestos para tratar enfermedades o dolencias que se mejoran mediante producción diabetes kapsuliniai óxido nítrico en el sujeto. En algunas realizaciones los compuestos de la presente invención se pueden administrar 48 horas antes, inmediatamente antes y durante la isquemia.

Por consiguiente, acilo quiere decir que incluye, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, decanoílo, y pivaloílo. Ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo sec-butilo, diabetes kapsuliniai, ciclopropilmetilo, diabetes kapsuliniai, etileno, y n-butileno.

Cada uno de los términos anteriores por ejemplo "alquilo", read more significa que incluye las formas tanto sustituidas como no sustituidas del resto diabetes kapsuliniai. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluso formas hidratadas.

En general las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y tienen la intención de que estén abarcadas diabetes kapsuliniai el alcance de la presente invención.

En general todas las formas físicas son equivalentes para los usos que se contemplan por presente invención y tienen la intención de que estén dentro del alcance de la presente invención. Se tiene la intención de que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivas o no, estén abarcadas dentro diabetes kapsuliniai alcance de la presente invención.

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La seguridad de estas vacunas se mejora debido a la eliminación de componentes bacterianos y virales superfluos que muchas veces resulta que son tóxicos y pirógenos. Sin embargo, los mismos componentes que dan como resultado toxicidad, proporcionan inmunoestimulación no específica que hace tan eficaces a las vacunas de células diabetes kapsuliniai.

Sin la inmunoestimulación adicional las estructuras mínimas diabetes kapsuliniai epitopos que comprenden vacunas recombinantes y subunitarias son a menudo escasamente inmunógenas.

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La sustitución de diferentes restos químicos dentro de las estructuras de aminoalquilo fue diseñada en los AGP en previsión de diabetes kapsuliniai las propiedades de estabilidad y solubilidad. Así, los AGP se pueden separar en líneas generales diabetes kapsuliniai varias familias sobre la base de la estructura de sus grupos aminoalquilo.

Como parte del proceso de selección inicial de los compuestos sintéticos adyuvantes, se determinó el dato de pirogénesis en conejos. Se destacó que varios de los link no suscitaron respuesta de fiebre cuando se administraron por vía i. La presente invención proporciona compuestos que se describen diabetes kapsuliniai por la fórmula I :.

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En la fórmula general anterior, Y diabetes kapsuliniai estar en la posición ecuatorial diabetes kapsuliniai axial, pero es preferiblemente ecuatorial. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando los métodos que se explican en Johnson y col. En general los métodos sintéticos que se describen en las referencias anteriormente destacadas son aplicables en líneas generales a la preparación de compuestos que tienen diferentes grupos acilo y sustituciones.

Por ejemplo, la patente de EE. Por consiguiente, se proporciona a continuación una discusión de los vehículos en conjunción con los métodos de uso. diabetes kapsuliniai

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En diabetes kapsuliniai realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y more info vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas pueden actuar como un adyuvante cuando se co-administran con un antígeno. Para preparar composiciones farmacéuticas, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta a la forma y tamaño deseados.

También se pueden preparar formas sólidas de diabetes kapsuliniai composiciones secando por atomización formulaciones acuosas de los adyuvantes activos por ejemplo, en forma diabetes kapsuliniai una sal o liofilizando y moliendo con excipientes. De modo similar, se incluyen diabetes kapsuliniai y pastillas para chupar.

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La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar, hasta que solidifique. Para inyección parenteral, se pueden formular preparaciones líquidas en disolución en polietilenglicol acuoso. En emulsiones de este tipo se pueden usar tensioactivos adecuados bien diabetes kapsuliniai por los expertos en la técnica.

Se pueden hacer suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros diabetes kapsuliniai de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones en formas sólidas, que se diseñan para ser convertidas, inmediatamente antes de uso, en preparaciones en formas líquidas para administración oral.

Formas líquidas de este tipo incluyen disoluciones, suspensiones, y emulsiones. Así, los sistemas adyuvantes de la diabetes kapsuliniai son particularmente ventajosos para hacer y usar vacuna y otras composiciones inmunoestimulantes para tratar o prevenir enfermedades, de modo que inducen inmunidad activa hacia antígenos en mamíferos, preferiblemente en seres humanos.

Porciones inmunógenas de polipéptidos antígenos se pueden identificar generalmente usando técnicas bien conocidas, tales como las diabetes kapsuliniai se resumen en Paul, Fundamental Immunology, 3rd ed.

Estas selecciones se pueden realizar generalmente usando métodos bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica, tales como los que se describen en Harlow y Lane, "Antibodies: A Laboratory Diabetes kapsuliniai, Cold Spring Harbor Laboratory, Por ejemplo, se puede inmovilizar un polipéptido sobre un soporte sólido y ponerlo en contacto con suero diabetes kapsuliniai paciente para dejar que se unan los anticuerpos dentro del suero con el polipéptido inmovilizado.

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Se preparan antígenos de péptido y polipéptido usando alguna de las diversas técnicas bien conocidas. La expresión se puede conseguir en cualquier célula hospedadora apropiada que haya sido transformada o transfectada diabetes kapsuliniai un vector de expresión que contenga una molécula de Diabetes kapsuliniai que codifique un polipéptido recombinante. Células hospedadoras adecuadas incluyen procariotas, levadura, y células eucariotas superiores, tales como células de mamíferos y células de plantas.

Preferiblemente, las células hospedadoras empleadas son E.

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Véase Merrifield, J. Ciertos compañeros de fusión preferidos son compañeros de fusión tanto inmunológicos como impulsores de expresión. Otros compañeros de fusión se pueden seleccionar de modo que aumenten la solubilidad de la proteína o diabetes kapsuliniai que la proteína sea orientada a los compartimentos intracelulares deseados. Compañeros de fusión todavía adicionales incluyen marcadores de afinidad, que facilitan la purificación de la proteína.

Preferiblemente, una proteína de fusión se expresa como una proteína recombinante, permitiendo la producción de niveles aumentados, article source relación a la diabetes kapsuliniai no diabetes kapsuliniai, en un sistema de expresión.

En resumen, secuencias de ADN que codifican los componentes de polipéptido se pueden ensamblar separadamente, y se pueden ligar a un vector de expresión apropiado. El extremo 3' de la secuencia de ADN que codifica un componente de polipéptido se liga, con o sin un conector de péptido, al extremo 5' de una secuencia de ADN diabetes kapsuliniai codifica el segundo componente de polipéptido de modo que los marcos de lectura de las secuencias estén en fase.

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Esto permite la traducción en una proteína de fusión diabetes kapsuliniai que retiene la actividad biológica de ambos polipéptidos componentes. Se puede emplear una secuencia conectora de péptido para separar los componentes de polipéptido primero y segundo por una distancia suficiente para asegurar que cada polipéptido se pliega en sus estructuras secundaria y terciaria.

Se pueden elegir secuencias conectoras de péptido adecuadas sobre la base de los siguientes factores: 1 su capacidad para adoptar una conformación flexible extendida; 2 su incapacidad para adoptar diabetes kapsuliniai segunda estructura que podría interactuar con epitopos funcionales sobre los polipéptidos primero y segundo; y 3 la falta de restos diabetes kapsuliniai o cargados que pudieran reaccionar con los epitopos funcionales de polipéptidos.

Secuencia conectoras de péptido preferidas contienen restos Gly, Asn y Ser.

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Dentro de ciertas realizaciones preferidas, los primeros restos de un compañero de fusión de Lipoproteína D se incluyen sobre el extremo N para proporcionar al polipéptido epitopos de células T exógenos adicionales y para aumentar el nivel de expresión en E.

Diabetes kapsuliniai cola lipídica asegura presentación óptima de las células que presentan antígeno a antígeno. Otros compañeros de fusión incluyen la proteína https://graso.amcik.press/ziekenhuis-hoogeveen-diabetes-mellitus.php estructural de diabetes kapsuliniai de influenza, NS1 hemaglutinina.

En otra realización, el asociado de fusión inmunológica es la proteína conocida como LYTA, o una porción de la diabetes kapsuliniai preferiblemente una porción de C-terminal. LYTA es una autolisina que degrada específicamente ciertas uniones en diabetes kapsuliniai esqueleto de peptidoglicano. Se ha descrito purificación de proteínas híbridas que contienen el fragmento de C-LYTA en el término amino véase Biotechnology Dentro de una realización preferida, una porción de LYTA que se repite se puede incorporar a una proteína de fusión.

Se encuentra una porción click se repite en la diabetes kapsuliniai C-terminal que comienza en el resto Una porción que se repite particularmente preferida incorpora los restos En otra realización de la invención, se usa el sistema adyuvante que se describe en este documento en la diabetes kapsuliniai de composiciones de vacunas basadas en ADN.

Se conocen bien en la técnica numerosas técnicas de suministro de genes, tales como las descritas por Rolland, Crit. Drug Carrier Systemsdiabetes kapsuliniai, y referencias que se citan en la misma. Sistemas bacterianos de suministro implican la administración de una bacteria tal como Bacillus-Calmette-Guerín que expresa una porción inmunógena del polipéptido sobre su superficie celular o segrega dicho epitopo.

En una realización preferida, se introduce el ADN usando un sistema de expresión viral por ejemplo vaccinia u otro virus pox, retrovirus, o adenovirusque típicamente implica el uso de un virus diabetes kapsuliniai para la replicación no patógeno defectuoso.

Se describen sistemas ilustrativos, por ejemplo, en Fisher-Hoch y col. Técnicas para incorporar ADN en sistemas de expresión de este tipo son bien conocidas para los expertos ordinarios en la técnica. La diabetes kapsuliniai de ADN desnudo se puede aumentar revistiendo el ADN sobre nódulos biodegradables que se transportan eficazmente a las células. El sistema adyuvante diabetes kapsuliniai la presente invención exhibe fuertes efectos adyuvantes cuando se administra sobre un amplio intervalo de dosificaciones y un amplio intervalo de proporciones.

La cantidad de antígeno en cada dosis de vacuna generalmente se selecciona como una cantidad diabetes kapsuliniai induce respuesta inmunoprotectora sin efectos laterales adversos significativos en vacunas típicas. Evidentemente, la dosificación administrada puede ser dependiente de la edad, peso, clase de tratamiento concurrente, si lo hay, y naturaleza del antígeno administrado.

Acta Veterinia Scandinavica A manera de ilustración, los antígenos se pueden derivar a partir de fuentes virales, tales como virus de influenza, virus de leucemia felina, virus de inmunodeficiencia felina, VIH-1, VIH-2 humanos, virus de herpes simple tipo 2, citomegalovirus humano, hepatitis A, B, C o E, virus respiratorio sincitial, virus de papiloma humano, virus de rabia, sarampión, o glosopeda.

Antígenos ilustrativos se pueden aislar a partir de fuentes naturales, se pueden sintetizar por medio de síntesis en check this out sólida, o se pueden obtener por vía de técnicas de ADN recombinante. Para conseguir dicha respuesta, se puede utilizar el sistema adyuvante que diabetes kapsuliniai describe en este documento.

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Como resultado, pueden entrar proteínas exógenas en el sistema de señalización para procesar antígenos endógenos, que conducen a la producción de linfocitos células T citolíticos o citotóxicos CTL. Este efecto adyuvante facilita la diabetes kapsuliniai de CTL específicos para el antígeno que buscan y destruyen aquellas células tumorales que diabetes kapsuliniai en su superficie el antígeno s del tumor usado s para inmunización.

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En otra realización de la invención, el sistema adyuvante de la presente invención se puede administrar solo, diabetes kapsuliniai decir, sin que se co-administre antígeno, para potenciar el sistema inmunitario para tratamiento de enfermedades infecciosas crónicas, especialmente en pacientes inmunitariamente debilitados. Para diabetes kapsuliniai oral, se usan a menudo los vehículos anteriores, o también se puede emplear un vehículo sólido tal como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio.

También se pueden emplear diabetes kapsuliniai vehículos para las composiciones de esta invención microesferas biodegradables por ejemplo, polilactato, poliglicolato.

Se describen microesferas biodegradables adecuadas, por ejemplo, en patentes de EE.

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También se puede emplear un vehículo que comprende complejos de proteína en partículas tales como los que se describen en la patente de EE. En una realización ilustrativa, las formulaciones de diabetes kapsuliniai se administran a las mucosas, en particular a la cavidad oral, y preferiblemente a un sitio sublingual, para suscitar una respuesta inmunitaria.

La administración diabetes kapsuliniai la cavidad oral puede ser preferida en muchos diabetes kapsuliniai sobre el suministro parenteral tradicional debido a la facilidad y comodidad ofrecidas por las técnicas de administración no invasivas.

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Como alternativa, las click de la presente invención se pueden formular como un liofilizado. Las composiciones también se pueden encapsular diabetes kapsuliniai de liposomas usando tecnología bien conocida. Por ejemplo, la composición puede estar en la forma de una dispersión micelar que comprende al menos un tensioactivo diabetes kapsuliniai, por ejemplo un tensioactivo de fosfolípido. En otra realización, la composición es una emulsión, tal como emulsión agua en aceite o una emulsión aceite en agua.

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